リパクレオンの有効性

脂肪吸収率の改善効果

パンクレリパーゼ投与群では、プラセボ群に比較して脂肪吸収率の有意な上昇がみられました。

脂肪吸収率80%達成症例の割合についても、パンクレリパーゼ投与群では、プラセボ群に比較して有意に高い割合でした。

原疾患別(膵切除例・慢性膵炎例)の脂肪吸収率の改善効果

膵切除症例において、パンクレリパーゼ投与群ではプラセボ群に比較して脂肪吸収率の有意な上昇がみられました。

慢性膵炎例において、プラセボ群の脂肪吸収率変化量が19.7%であったのに対し、パンクレリパーゼ900mg/日投与群では32.2%、パンクレリパーゼ1,800mg/日投与群では35.1%の上昇がみられました。

1日あたりの便重量・便回数・便中脂肪排泄量の変化

便重量・便回数・便中脂肪排泄量において、パンクレリパーゼ投与群では、プラセボ群と比較して有意な改善がみられました。

栄養評価項目の改善効果

栄養評価項目の観察期から治療期への変化量では、治療期が7日間と短期間であったものの、プレアルブミン、総コレステロール及びトランスフェリンにおいて、パンクレリパーゼ900mg/日群、1,800mg/日群ともにプラセボ群に比べ有意差が認められました。

用量反応関係の検討

用量反応関係を最大対比法を用いて検討した結果、線形モデル及び台形モデルのp値は同値(p=0.002)で、明確な用量‐反応相関性は確認できなかったものの、平均脂肪吸収率の変化及び脂肪吸収率80%以上達成の症例の割合は1,800mg/日群が900mg/日群を凌いでいました。

試験概略

試験方法 国内第Ⅲ相臨床試験
プラセボ対照無作為化二重盲検試験(観察期12日間、治療期8日間)
対象 慢性膵炎又は膵切除により膵外分泌機能不全と認められた患者96例
(プラセボ群:31例、パンクレリパーゼ900mg/日群:32例、パンクレリパーゼ1,800mg/日群:33例)
選択
基準
観察期開始時 スクリーニング期で7.5g/日以上の便中脂肪排泄量が認められた患者
治療開始時 観察期の脂肪吸収率が80%以下の患者
ただし、脂肪摂取量40g/日が不可能な患者は対象から除外
評価
項目
主要評価項目 観察期からの脂肪吸収率変化量
副次評価項目 便重量、便回数、便中脂肪排泄量、栄養評価項目
副作用 本試験でのパンクレリパーゼ投与例における薬剤との因果関係が否定できない有害事象発現率は、
900mg/日群で15.6%(5/32例、9件)、1,800mg/日群で18.2%(6/33例、16件)でした。
その内訳は、900mg/日群で低血糖症2例3件、腹部膨満、倦怠感、肝機能異常、白血球数増加、高血糖、
尿失禁各1例1件、1,800mg/日群で高血糖1例7件、低血糖症1例2件、腹部膨満、発熱、口渇、血中アミラーゼ増加、
アラニン・アミノトランスフェラーゼ増加、体重減少、頭痛各1 例1件でした。

承認時評価資料:無作為割付二重盲検群間比較試験(第Ⅲ相試験)S245.3.122試験

*副作用についての詳細は、安全性のページ(リンク)をご覧ください。

《臨床評価試験のデータパッケージ》

非代償期の慢性膵炎及び膵切除例を対象とした第Ⅲ相臨床試験(評価資料)

試験番号 試験地域 試験デザイン 年齢 投与量 投与期間 投与例数
(実薬投与例数)
S245.3.115 日本 プラセボ対象
二重盲検比較試験
20歳以上 固定用量
パンクレリパーゼとして
900mg/日、1800mg/日
観察期:5日間
治療期:7日間
63
(43)
S245.3.122 日本 プラセボ対象
二重盲検比較試験
20歳以上 固定用量
パンクレリパーゼとして
900mg/日、1800mg/日
観察期:12日間
治療期:8日間
96
(65)
S245.3.123 日本 長期投与試験 20歳以上 開始用量
パンクレリパーゼとして
1800mg/日
必要に応じて3600mg/日まで増量
52週間 80

長期投与におけるバイタルサイン、臨床検査値及び有害事象

バイタルサイン 体重の平均値には増加傾向がみられました。
バイタルサインに異常値に関連する有害事象は認められませんでした。
臨床検査値異常変動 80例中10例以上でみられた臨床検査値異常変動項目は、
ヘマトクリット(46例、57.5%)、ヘモグロビン(45例、56.3%)、
血中カルシウム(32例、40.5%)、血糖(25例、31.6%)、γ- GTP(23例、28.8%)、
アルカリフォスファターゼ(13 例、16.5%)でした。
有害事象 パンクレリパーゼ長期投与例における薬剤との因果関係が否定できない有害事象は
80例中38例(47.5%)にみられました。
主な有害事象は、便秘5例(6.3%)、下痢4例(5.0%)、
鼻咽頭炎4例(5.0%)、悪心4例(5.0%)、発熱4例(5.0%)でした。

*副作用についての詳細は、安全性のページ(リンク)をご覧ください。

長期投与における栄養評価項目の改善効果

パンクレリパーゼ投与開始から投与52週後までの各栄養評価判定項目の平均値の推移は、いずれの項目も投与4週後には投与開始前に比べ有意な改善が認められました。ビタミンE以外の各種項目は投与期間中を通して改善・維持される傾向がみられました。

試験概略

試験方法 国内第Ⅲ相 オープンラベル長期投与試験(52週)
対象 第Ⅲ相二重盲検試験(S245.3.122試験)を中止・脱落することなく終了した患者80例
評価
項目
主要評価項目 バイタルサイン、臨床検査値及び有害事象
副次評価項目 栄養評価項目(BMI、血清総蛋白、アルブミン、プレアルブミン、総コレステロール、
トランスフェリン、レチノール結合蛋白、ビタミンE)
投与方法 パンクレリパーゼ1,800mg/日を開始用量とし、脂肪摂取量、
膵外分泌機能不全の程度又は間食の摂取によって3,600mg/日まで増量、
あるいは忍容性に問題がある場合には900mg/日まで減量

承認時評価資料:オープンラベル長期投与試験(第Ⅲ相長期試験)S245.3.123試験

膵嚢胞線維症による膵外分泌機能不全の患者に対する脂肪吸収率の改善効果

  1. 改善度:5段階評価(改善、やや改善、不変、悪化、評価不能)での評価判定は、5例とも改善でした。
  2. 5例の平均脂肪吸収率は38.1 ±16.1%(平均± SD)改善されました。
  3. 体重あるいはBMIは全例で増加が認められました。

試験概略

試験方法 国内第Ⅱ/Ⅲ相臨床試験
オープンラベル試験(用量設定期21日間、長期投与期50週間)
対象 過去に肉眼的観察により明らかな脂肪便が認められたか又は化学定量において
5g/日以上の脂肪便が認められた患者5例(男児3 例、女児2 例;6~16歳)
評価項目 便中脂肪排泄量及び栄養評価判定をもとに評価判断委員会が評価する改善度
脂肪吸収率
投与方法 投与4週後までは用量設定期とし、1週毎にパンクレリパーゼを37.5mg/kg/日から150mg/kg/日まで漸増し、
以後は米国CF Foundationの推奨用量及び用量設定期に設定した患者毎の至適用量で54週間経口投与
副作用 5例中3例に本薬との因果関係が否定できない有害事象がみられました。
その内訳は、肛門潰瘍1例、下痢1例、胃腸炎1例、麦粒腫1例、CK(CPK)上昇1例、γ-GTP上昇1例、腎機能障害1例でした。

承認時評価資料:オープンラベル試験(国内第Ⅱ/Ⅲ相試験)

*副作用についての詳細は、安全性のページ(リンク)をご覧ください。

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