デュファストン

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デュファストン®はこれまでに経口合成黄体ホルモン剤として女性関連疾患の診療で活用されてきました。
デュファストン®の特徴をご紹介させていただきます。

デュファストン®50年の歴史

図1.デュファストン®の処方数

 デュファストン®の有効成分であるジドロゲステロンは、オランダのフィリップス・デュファー社にて、黄体ホルモン受容体に対する強力かつ選択的な作用を有する合成ステロイドホルモンの研究中に合成、発見されました。経口で選択的な黄体ホルモン受容体への作用を示すレトロ・プロゲステロン製剤です。
 デュファストン®は現在、世界100ヵ国以上で販売されております。1977年から2005年の間に、世界中で1,000万人以上の妊婦を含む累計3,800万人以上の患者さんに処方されてきました(図1)。特徴的なのは、妊婦を含む、多くの患者さんに対する使用実績があることです。

デュファストン®の適応症と特性

図2.デュファストン®の適応症
図3.デュファストン®の特性

 現在、デュファストン®は、切迫流早産、習慣性流早産、無月経、月経周期異常(稀発月経、多発月経)、月経困難症、機能性子宮出血、黄体機能不全による不妊症、子宮内膜症に適応があります(図2)。 エストロゲン、アンドロゲンなどのホルモン作用や胎児の男性化作用は認められておりません(図3)。
 用法・用量は、ジドロゲステロンとして、通常成人1日 5~15mg(1~3錠)を1~3回に分割経口投与します。子宮内膜症には1日5~20mg(1~4錠)を経口投与します。

合成黄体ホルモン剤の分類と特徴

図4.主な黄体ホルモン剤とその分類

 デュファストン®をご説明するにあたり、まず、わが国で現在使用できる主な合成黄体ホルモン剤とその分類をお示しします。プロゲステロン誘導体のプレグナン系、ノルプレグナン系、テストステロン誘導体のエストラン系およびゴナン系、そしてスピロラクトン系に大別されます。このうち、プレグナン系にはレトロ・プロゲステロンであるジドロゲステロンのほか、メドロキシプロゲステロン酢酸エステル(MPA)やクロルマジノン酢酸エステルが含まれます(図4)。
 また、エストラン系(ジエノゲスト、ノルエチステロン)、ゴナン系(デソゲストレル、レボノルゲストレル)、スピロラクトン系(ドロスピレノン)があります。

黄体ホルモンと乳癌リスク・心血管系リスク

図5.E3Nコホート研究

 このように、合成黄体ホルモン剤の種類によって様々な特徴があるため、安全性も考慮し、患者さんによって使い分ける必要があります。
 以前より、基礎研究において合成黄体ホルモン剤が持つアンドロゲン作用が乳腺上皮の増殖を促し、乳癌リスクが上昇する可能性が示唆されていました。2008年に発表されたフランスの大規模なコホート研究(E3Nコホート研究)では、80,377人を対象に平均8.1年フォローしたところ、2,354例の乳癌が報告されました(図5)。この研究において、黄体ホルモンの種類別に乳癌リスクを検討した結果、アンドロゲン作用を示さないジドロゲステロンでは乳癌リスクの上昇は認められませんでした。また、黄体ホルモンが心血管系リスクに関与することや、黄体ホルモン剤の種類によってそのリスクが異なることも報告されています。

デュファストン®による子宮内膜症・月経困難症の治療

図6.月経困難症のライフステージ別治療法の選択
図7.妊娠への結果

 子宮内膜症に伴う月経困難症の治療では、女性の年齢、挙児希望の有無、重症度に応じて治療法を選択します(図6)。
 第一選択薬である鎮痛薬・漢方薬は、年齢や挙児希望の有無にかかわらず使用されています。鎮痛薬・漢方薬でコントロール不良の疼痛には、子宮内膜症の発症・進行を抑制できる低用量のエストロゲン・プロゲスチン配合剤(EP製剤)を使用するとよいでしょう。
 重症の月経困難症、または患者が40代以上の場合には、ジエノゲストが選択肢となります。それでも症状の改善がみられない場合には性腺刺激ホルモン放出ホルモンアゴニスト(GnRHa)の使用を考慮します。EP製剤、ジエノゲスト、GnRHaの使用中は、排卵は抑制されます。
 子宮内膜症に伴う月経困難症の治療において妊娠を優先する場合は、ジドロゲステロン(デュファストン®)が適していると考えます。ジドロゲステロンは1965年から長きにわたって月経困難症、子宮内膜症の治療に使用されてきました。ジドロゲステロンは通常の用法・用量内であれば排卵抑制がなく、着床障害を起こさないので、投与中でも妊娠の可能性を保ちつつ、治療ができます1,2)。挙児希望のある女性が、妊娠を目指しながら子宮内膜症を改善できる治療薬として、近年ジドロゲステロンが見直されています。

1) Schindler AE, et al. Maturitas. 46 Suppl 1:S7-S16, 2003
2) Makhmudova GM, et al. Akush Ginekol(Sofiia). 42:42-46, 2003

 また、海外で実施された子宮内膜症患者を対象とした臨床試験データより、デュファストン®治療中および治療後の妊娠が報告されています(図7)。

 次に、わが国における子宮内膜症・月経困難症のデュファストン®についてご説明します。  実際に、デュファストン®の治療により、子宮内膜症に伴う疼痛症状やAFSスコアの改善が認められています(図8)。また、腹腔鏡手術後投与により、骨盤痛、月経痛、性交痛に対して経時的な改善効果を示します(図9)。

図8.デュファストン®の治療による臨床所見改善率
図9.デュファストン®投与期間中の疼痛スコアの経時的変化

デュファストン®の安全性

図10.デュファストン®の禁忌・慎重投与
図11.デュファストン®の副作用

 なお、デュファストン®は重篤な肝障害・肝疾患を有する患者さんには禁忌です(図10)。また、心疾患・腎疾患のある患者又はその既往歴のある患者さん、肝障害のある患者さん、ポルフィリン症の患者さんでは慎重投与をお願いいたします。文献集計による主な副作用は、総症例3,200例中、悪心0.5%(17件)、食欲不振0.2%(7件)、嘔吐0.2%(6件)などの消化器症状でした(図11)。

50年前に登場した経口合成黄体ホルモン剤デュファストン®は、世界中で妊婦を含む多くの女性に処方されてきました。 エストロゲン作用、アンドロゲン作用が認められていないという特徴により、安全性に着目した治療の選択肢として、いま見直されつつあります。

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