アミティーザの薬物動態

血漿中濃度

単回投与時の血漿中濃度

【対 象】 健康成人男女24例

【試験方法】 ルビプロストン24、48、72μgを絶食下単回経口投与し、ルビプロストン及び代謝物M3の血漿中濃度推移と薬物動態パラメータを検討した。

健康成人男女に絶食下ルビプロストン24、48、72μgを単回経口投与したところ、血漿中のルビプロストン濃度はいずれも定量下限(10pg/mL)未満でした。また、ルビプロストンの代謝物M3(15‐ヒドロキシ体;活性代謝物)のCmax、 AUCtはおおむね用量依存的に増加しました。また、男女間での代謝物M3の血漿中濃度推移に顕著な性差は認められませんでした。

●単回経口投与時の代謝物M3の血漿中濃度推移と薬物動態パラメータ

承認された用法・用量
通常、成人にはルビプロストンとして1回24μgを1日2回、朝食後及び夕食後に経口投与する。
なお、症状により適宜減量する。

反復投与時の血漿中濃度

【対 象】 健康成人男性12例(ルビプロストン9例、プラセボ3例)

【試験方法】 ルビプロストン1回24μgを1日2回(朝食後及び夕食後)7日間経口投与し、ルビプロストン及び代謝物M3の血漿中濃度推移と薬物動態パラメータを検討した。

健康成人男性にルビプロストン24μgを1日2回(朝食後及び夕食後)、7日間経口投与したところ、血漿中のルビプロストン濃度は全測定時点において定量下限(10pg/mL)未満でした。また、投与1日目と7日目のルビプロストンの代謝物M3(15‐ヒドロキシ体)のTmaxは2.111±1.024時間及び2.444±1.074時間、Cmaxは45.5±32.0pg/mL及び46.1±23.9pg/mL、AUC12hは102±71pg・h/mL及び108±37pg・h/mLで、蓄積性は認められませんでした。

●反復経口投与時の代謝物M3の血漿中濃度推移と薬物動態パラメータ

食事の影響(海外データ)

【対 象】 健康成人男女14例(男女各7例)

【試験方法】 3H-ルビプロストン72μgを空腹時及び食後(FDA推奨の高脂肪食)に単回経口投与し、血漿中濃度推移と薬物動態パラメータを検討した。

健康成人男女に3H-ルビプロストン72μgを絶食下及び食後(FDA推奨の高脂肪食)に単回経口投与し、血漿中放射能濃度推移を検討しました。その結果、食後のCmaxは、絶食下投与と比較して約1/2に低下し、AUCは同程度でした。Tmaxは食後に遅延しました。
これらの結果から、食事により、ルビプロストンの吸収量は変化を受けませんが、吸収速度は影響を受けることが示唆されました。

承認された用法・用量
通常、成人にはルビプロストンとして1回24μgを1日2回、朝食後及び夕食後に経口投与する。
なお、症状により適宜減量する。

腎機能障害患者(海外データ)

【対 象】 腎機能障害患者8例、健康成人8例

【試験方法】 ルビプロストン24μgを単回経口投与し、ルビプロストン及び代謝物M3の血漿中濃度推移と薬物動態パラメータを検討した。

血液透析を必要とする重度腎機能障害患者にルビプロストン24μgを絶食下単回経口投与し、健康成人と薬物動態パラメータを比較したところ、いずれの群も血漿中ルビプロストン濃度は定量下限(10pg/mL)未満でした。また、重度腎機能障害患者ではルビプロストンの代謝物M3(15-ヒドロキシ体)のCmax、AUCtは健康成人に比べ、それぞれ25%、12%高くなりました。腎機能障害患者における有害事象の発現率は健康成人と同程度でした。

<用法・用量に関連する使用上の注意>(抜粋)
3. 重度の肝機能障害のある患者では,患者の状態や症状により1回24μgを1日1回から開始するなど,慎重に投与すること(「慎重投与」,「薬物動態」の項参照).

【使用上の注意】(抜粋)
1. 慎重投与(次の患者には慎重に投与すること)
(2) 重度の腎機能障害のある患者[本剤又は活性代謝物の血中濃度が上昇するおそれがある(「用法・用量に関連する使用上の注意」,「薬物動態」の項参照).]

腎機能障害患者(海外データ)

【対 象】 肝機能障害患者17例(中等度:8例、重度:9例)、健康成人8例
12μg投与時;中等度肝機能障害患者5例,重度肝機能障害患者9例
24μg投与時;中等度肝機能障害患者8例,重度肝機能障害患者8例

【試験方法】 ルビプロストン12μg又は24μgを単回経口投与し、ルビプロストン及び代謝物M3の血漿中濃度推移と薬物動態パラメータを検討した。

中等度又は重度の肝機能障害患者(Child-Pugh分類クラスB又はC)にルビプロストン24μg又は12μgを単回投与し、薬物動態及び安全性を健康成人と比較した結果、血漿中ルビプロストン濃度はほとんどの患者において定量下限(10pg/mL)未満でした。また、24μg投与時において、ルビプロストンの代謝物M3(15-ヒドロキシ体)のCmax及びAUCtは健康成人に比べて、中等度肝機能障害患者でそれぞれ66%及び119%、重度肝機能障害患者でそれぞれ183%及び521%上昇しました。従って、肝機能障害患者にルビプロストンを投与する場合には慎重な投与が必要と考えられました。
副作用については、中等度肝機能障害患者では12μg投与時には認められませんでしたが、24μg投与時に中等度の下痢が1例に認められました。重度肝機能障害患者においては、12μg投与時に9例中2例(22.2%)に下痢(2例)、頭痛(1例)が認められ、そのうち、下痢の1例は中等度でした。24μg投与時では8例中4例(50.0%)に下痢(4例)、口内乾燥(1例)、頭痛(1例)が認められましたが、副作用の種類は12μg投与時とほとんど同様であり、かつすべて軽度でした。

[Child-Pugh分類とは]
欧米では肝障害度評価として、Child-Pugh(チャイルド・ピュー)分類を使用しています。各項目のポイントを加算し、合計点によってA(5~6点)、B(7~9点)、C(10~15点)の3段階に分類を行います。

<用法・用量に関連する使用上の注意>(抜粋)
2. 中等度又は重度の肝機能障害(Child-Pugh分類クラスB又はC)のある患者では,1回24μgを1日1回から開始するなど,慎重に投与すること(「慎重投与」,「 薬物動態」の項参照).

【使用上の注意】(抜粋)
1. 慎重投与(次の患者には慎重に投与すること)
(1) 中等度又は重度の肝機能障害のある患者[本剤又は活性代謝物の血中濃度が上昇するおそれがある(「用法・用量に関連する使用上の注意」,「 薬物動態」の項参照.]

分布(参考:ラット)

ラットに3H-ルビプロストン50μg/kgを経口投与したときの放射能は、主に消化管、肝、腎組織へ分布し、投与48時間後ではいずれの組織においても低濃度でした。

代謝(参考:ヒト及び動物における推定代謝経路)

ヒト及び動物の試験結果から、ルビプロストンは15位の還元、α鎖のβ酸化、ω鎖のω酸化によって速やか、かつ広範に代謝を受けることが示されました。ルビプロストンの主代謝物M3(15-ヒドロキシ体)への代謝は肝チトクロームP450ではなく、カルボニル還元酵素によるものでした。また、動物試験から、ルビプロストンは腸管内で速やかに代謝されることが示唆されました。

排泄(海外データ)

健康成人男性4例に3H-ルビプロストン72μgを単回経口投与したところ、投与24時間後までに総投与放射能の60.7%が尿中に、5.71%が糞中に排泄され、投与168時間後までに62.9%が尿中に、31.9%が糞中に排泄され、合わせて94.8%が回収されました。

承認された用法・用量
通常、成人にはルビプロストンとして1回24μgを1日2回、朝食後及び夕食後に経口投与する。
なお、症状により適宜減量する。

添付文書
効能・効果、用法・用量、警告・禁忌を含む使用上の注意、効能・効果に関連する使用上の注意、用法・用量に関連する使用上の注意については「添付文書(PDF)」をご参照ください。

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