アミティーザの薬効薬理

ClC-2クロライドチャネル活性化作用

ClC-2クロライドチャネル活性化作用(in vitro1)

(1) クロライドイオン(Cl)輸送に対する作用(in vitro

【試験方法】

ヒト腸管上皮由来細胞株(T84細胞)の頂端膜と基底膜との間にクロライドイオン(Cl)の濃度勾配を作り、頂端膜を通過するCl–の伝導度が短絡電流量に直接的に比例するようにした状態でルビプロストン(10、20、50、250nM)を添加し、短絡電流量の変化を測定した。

ルビプロストンは、短絡電流量を濃度依存的に増加させたことにより、Cl–輸送の増加作用を有することが示されました。

(2) ClC-2クロライドチャネルに対する選択性(in vitro

【試験方法】

遺伝子組み換えによりヒトClC-2クロライドチャネルあるいはヒトCFTRを導入したHEK細胞にルビプロストン(5、10、20、50、100、500nM)を添加し、ホールセルパッチクランプ法によりクロライドイオン(Cl)電流活性化を評価した。

ルビプロストンは遺伝子組み換えヒトClC-2クロライドチャネルを導入したHEK 293細胞において、ClC-2クロライドチャネルを選択的に、また濃度依存的に活性化させました。一方、CFTR導入HEK細胞ではCFTRの活性化は認められませんでした。

〔文献〕
1)Cuppoletti J et al. Am J Physiol Cell Physiol 2004 ; 287: C1173-83.

小腸内輸送に対する作用(マウス)

【試験方法】

絶食マウスにモルヒネ塩酸塩(5mg/kg)を腹腔内投与後、直ちに黒鉛マーカーを経口投与し、その後ルビプロストン(0.1、1、10、100μg/kg)を経口投与した。黒鉛マーカー投与150分後、黒鉛マーカーが盲腸まで到達しているか否かを確認し、盲腸内に黒鉛マーカーが存在する動物を陽性とした。

モルヒネ誘発腸管内輸送遅延マウスにルビプロストンを腹腔内投与したところ、ルビプロストンはモルヒネにより誘発される腸管内輸送低下を用量依存的に改善しました。

腸液分泌促進作用(ラット)

【試験方法】

絶食ラットにルビプロストン(1、10、100μg/kg)を経口投与30分後に血液を採取し、血清中のNa+、K+、Cl濃度を測定した。

ラットにルビプロストンを経口投与し、腸液分泌に対する作用を検討したところ、ルビプロストンは腸液の容量を用量依存的に増加させました。

小腸内水分分泌促進作用(ラット)

【試験方法】

絶食ラットに3H2Oを静脈内投与し、ルビプロストン10μg/kgを経口投与後、十二指腸起始部と回腸末端部を糸で結紮後、その間の腸管を摘出し、摘出腸管内の腸液重量及び腸液中の放射能を測定した。対照群には媒体(0.01%ポリソルベート80含有蒸留水)を経口投与した。

ラットに3H2Oを静脈内投与した後、ルビプロストンを経口投与したところ、ルビプロストン群で腸液重量及び腸液内放射能ともに対照(溶媒)群と比べて増加していました。このことから、ルビプロストンは水分の吸収を阻害するのではなく、腸管から腸管内腔への水分分泌を促進することにより、腸管内腸液量を増加させることが示されました。

腸粘膜バリアに及ぼす影響(参考、 in Vitro1)

【試験方法】

虚血させたブタ回腸粘膜を漿膜筋層より剥離し、Ussingチャンバーに設置し、粘膜側へ添加した[3H]マンニトールの粘膜側から漿膜側への移動を、ルビプロストン(1μM)添加、非添加時で比較した。

虚血により傷害されたブタ回腸組織標本において、ルビプロストンは虚血傷害により増加した粘膜側から漿膜側へのマンニトールの移動を正常なレベルに回復させ、傷害された腸粘膜バリアの修復作用を示しました。

〔文献〕
1)Moeser AJ et al. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2007 ; 292 : G647-56.

血清中電解質濃度に及ぼす影響(参考、ラット)

【試験方法】

絶食ラットにルビプロストン(1、10、100μg/kg)を経口投与30分後に血液を採取し、血清中のNa+、K+、Cl濃度を測定した。

ラットにルビプロストンを経口投与し血清中電解質濃度に及ぼす影響について検討したところ、ルビプロストンは血清中のNa+、K+、Cl濃度に影響を与えませんでした。

対照群:0.01%ポリソルベート80‐0.5%エタノール含有蒸留水
注:ルビプロストン群と対照(媒体)群との間に有意差なし(Dunnettの多重比較検定)

添付文書
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